ريمديسيفير: تقدم في تطوير عملية تصنيع المكون الدوائي الفعال — أخبار فارم نت

يُعد Rimegepant مضاد مستقبلات CGRP الوحيد في العالم الذي يستخدم تقنية الأقراص الفموية المتفككة الحاصلة على براءة اختراع، وهو أول دواء في العالم يمكن استخدامه لعلاج نوبات الصداع النصفي الحادة والوقاية منها.
في 27 فبراير 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على تسويق أقراص ريمديسيفير بانيكول سلفات تحت الاسم التجاري Nurtec® ODT.
حتى الآن، تتمثل الطرق التركيبية الرئيسية للمكون الصيدلاني الفعال ريميبيريد في طريقتين كشفت عنهما الشركة المصنعة الأصلية، بريستول-مايرز سكويب، باستخدام (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (المركب 1) كمادة أولية.
المسار 1: يُحضّر ريميجابان عبر تفاعل من ست خطوات يتضمن، من بين أمور أخرى، ما يلي: اختزال مجموعة الكيتون باستخدام بوروهيدريد الصوديوم، وكلورة مجموعة الهيدروكسيل باستخدام ثلاثي فينيل فوسفين وN-كلوروسكسينيميد، واستبدال ذرة الكلور بأزيد الصوديوم، وإزالة السيليكون باستخدام فلوريد رباعي بوتيل الأمونيوم، والاقتران، واختزال مجموعة الأزيد باستخدام ثلاثي ميثيل فوسفين. يوضح الشكل 3 أدناه مسار التفاعل.
المسار الثاني: باستخدام المركب 1 كمادة أولية، يتم تصنيع ريميبام في ثلاث خطوات (تفاعل أحادي الخطوة لرباعي إيزوبروبوكسي تيتانيوم، وألومينا، وبلاديوم على الكربون لإنتاج المركب الوسيط الرئيسي 2a، وإزالة الحماية لإنتاج المركب الوسيط الرئيسي 2b، ثم عملية الاقتران). يوضح الشكل 4 أدناه المسار:
كما يتضح من الصيغة البنائية، يحتوي جزيء المادة الدوائية الفعالة ريميجابان على ثلاثة مراكز كيرالية. ويُمثل تكوين أمين كيرالي في الموضع 5 من حلقة السيكلوهيبتان تحديًا كبيرًا لزيادة إنتاج المادة الدوائية الفعالة على نطاق واسع. وستركز الأبحاث المستقبلية على تحسين عملية تصنيع المركبين الوسيطين الرئيسيين 2a/2b.
تصف براءة الاختراع CN114957247A طريقة لتحضير المركبين الوسيطين الرئيسيين 2a/2b: باستخدام المركب 3a كمادة أولية، يحدث تفاعل فتح حلقة انتقائي فراغي مع كاشف لويس لتكوين المركب 3b، الذي يخضع بعد ذلك لتفاعل سوزوكي، ثم حماية بالسيليلة، واستبدال، وإزالة الحماية للحصول على المركب الوسيط الرئيسي 2b بنسبة إجمالية تقارب 54%. يوضح الشكل 5 أدناه هذه الطريقة.
تصف براءة الاختراع CN116768938A طريقة لتحضير المركب الوسيط الرئيسي 2a: باستخدام مركب الكربونيل (4a) كمادة أولية، يتم تحضير المركب الوسيط 1 عن طريق الاختزال، والحماية باستخدام TIPS، والتفاعل مع 2،3-ثنائي فلورو بروموبنزين. يخضع المركب الوسيط 1 لتفاعل اختزال-أمينة غير متماثل تحت تأثير عامل حفاز معقد من FeⅡ/EDTA، ثم يخضع لتحلل أموني باستخدام محلول أمونيا مائي بنسبة 20% لإنتاج المركب الوسيط الرئيسي 2a (الشكل 6a).
في مرجع آخر (صناعة تشجيانغ الكيميائية، 2022، 53(8)، 13-18)، وُصفت طريقة لتحضير المركب الوسيط الرئيسي 2b: باستخدام المركب 2 كمادة خام، يُحصل على المركب الوسيط الرئيسي 2b عن طريق التحفيز باستخدام AlⅢ/EDTA. الطريقة موضحة أدناه (الشكل 6ب):
تصف براءتا الاختراع CN116640811A وCN116083385A طريقةً لتحضير المركبين الوسيطين الرئيسيين 2a/2b: باستخدام المركب 1/2 كمادة أولية، يتم توليد المركبين الوسيطين الكيراليين الرئيسيين 2a/2b مباشرةً عبر تفاعل ناقل أمين أحادي الخطوة. لا تتميز هذه العملية بقصر خطوة التخليق فحسب، بل تُحسّن أيضًا بشكلٍ ملحوظ الانتقائية الكيرالية وإنتاجية المركبين الوسيطين الرئيسيين 2a/2b. علاوةً على ذلك، تتميز طريقة التحضير بظروف تفاعل معتدلة وعمليات معالجة لاحقة آمنة، مما يفي بمتطلبات الإنتاج الصناعي (الشكل 7).
يُعد المركب الكحولي الكيرالي 4b طليعةً للوسيط الأميني الكيرالي الرئيسي 2a/2b. وتنقسم طرق التخليق المتاحة حاليًا للجمهور إلى فئتين: كيميائية وكيميائية إنزيمية.
في الأدبيات (Organic Letters، 2012، 14(18): 4938–4941)، وصفت الشركة التي أجرت الدراسة الأصلية طريقة لتخليق 4b عن طريق الاختزال غير المتماثل: باستخدام ثنائي ميثيل 2،3-بيريدين ثنائي الكربوكسيلات (5a) كمادة أولية، تم الحصول على المركب الوسيط 4a عن طريق تفاعل ديكمان الحلقي وإزالة الكربوكسيل، ثم تم تخليق مركب الكحول الكيرالي عن طريق الاختزال غير المتماثل باستخدام محفز معدني Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ مع تحويل بنسبة 100% و ee≥99.9% (الشكل 8).
في البداية، ذكرت شركة الأبحاث في براءة الاختراع CN102066358B أن مركب ثنائي الكيتون (4a) تم اختزاله إلى 4b بطريقة إنزيمية، لكنها لم تكشف عن معلومات محددة حول التفاعل؛ وفي وقت لاحق، تم الإبلاغ في الأدبيات (Organic Letters، 2012، 14(18):4938-4941) أن مركب ثنائي الكيتون تم اختزاله إلى 4b تحت تأثير محفز مختزل الكيتون ES-KRED-119 بنسبة إنتاجية للتفاعل بلغت 81% وقيمة ee بلغت 99.2% (الشكل 9).
تم شراء إنزيم اختزال الكيتون ES-KRED-119 المستخدم في الطريقة الإنزيمية المذكورة أعلاه من شركة Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. قامت شركة Shangke Biopharmaceutical بتعديل الإنزيم في براءة الاختراع CN202410502187.9، ويمكن أن يصل تركيز الركيزة إلى 100 جم/لتر.
يُعدّ الاختزال غير المتماثل الإنزيمي أنسب للمتطلبات الصناعية لتخليق مركبات الكحول الكيرالية (4ب). وقد ركزت الدراسات اللاحقة على تحسين المحفزات أو فحص وتحسين مختزلات الكيتون، وهو ما لن نتناوله بالتفصيل هنا.
[2] ليهي ديفيد ك.، فانغ ي.، تشان كولين وآخرون. طريقة لإنتاج مضاد مستقبلات CGRP سيكلوهيبتابيريدين: الولايات المتحدة الأمريكية 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] روان شيون، يانغ غونغتشاو، تشانغ وي، وآخرون. طرق تركيبية للريميجيبانت ومركباته الوسيطة: الصين، 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] هي لينغيون، تشين بينهوي، يو يانغ. طريقة تحضير محفز الحديد والمنتج الوسيط للريميكسام: الصين، 116768938A[P]. 19-09-2023.
[5] لين ويكانغ. دراسة أولية حول تقنية تصنيع الجزء الكيرالي المفلور من مضاد مستقبلات CGRP، ريميجابان، باستخدام طريقة الأمينة التحفيزية غير المتماثلة [J]. صناعة تشجيانغ الكيميائية، 2022، 53(8):13-18.
[6] هي لينغيون، تشن بينهوي، يو يانغ. طريقة تحضير الريمكسام الوسيط: الصين، 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] ما يولي، جياو شوتشنغ، وانغ زوجيان، وآخرون. تخليق عالي الكفاءة لمركبات البوليمر الوسيطة الرئيسية باستخدام ناقل أمين معدل [J]. بحوث وتطوير العمليات العضوية، 2022، 26(7):1971–1977.
[9] ديفيد ك. ليهي، يو فان، لوبا ف. ديساي، وآخرون. تخليق انتقائي فعال وقابل للتطوير لمضادات مستقبلات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين [J]. رسائل عضوية، 2012، 14(18): 4938–4941.
تنويه: هذه المقالة مُعاد نشرها من موقع Yaozhi.com. جميع الصور والنصوص محمية بحقوق الطبع والنشر لأصحابها الأصليين. هذا النشر لأغراض إعلامية فقط ولا يعكس آراء هذه المنصة. في حال وجود أي استفسارات لديكم بخصوص المحتوى أو حقوق الطبع والنشر أو أي أمور أخرى، يُرجى ترك رسالة على هذه المنصة، وسنقوم بالرد عليها في أقرب وقت ممكن.
جميع الحقوق محفوظة © 2009-2026 YAOZH.COM. رقم تسجيل وزارة الصناعة وتكنولوجيا المعلومات: ICP10200070-3
رقم الترخيص لتقديم خدمات الاتصالات ذات القيمة المضافة عبر الإنترنت: YuB2-20120028. شهادة تأهيل لتقديم معلومات عن المنتجات الطبية عبر الإنترنت: (Yu)-Commercial-2021-0017
مواقع Yaozhi: Yaozhi.com | ياوزهي نيوز | قاعة محاضرات ياوزهي | ياوزهي ميديا ​​| بيانات ياوزهي | مؤهلات الشركة | اتصل بنا
جميع الحقوق محفوظة © 2009-2026 YAOZH.COM. رقم تسجيل وزارة الصناعة وتكنولوجيا المعلومات: ICP10200070-3